輔助生殖治療不孕癥的全球調(diào)查

　　　一份涵蓋8國(guó)生殖專家的研究報(bào)告

　　作者：Celine Audibert和Daniel Glass

　　發(fā)表期刊：Reproductive Biology and Endocrinology (2015)13：133

　　背景：在當(dāng)前的學(xué)術(shù)研究中，那些有助于優(yōu)化活胎分娩妊娠率的輔助生殖(Assisted Reproductive Technology, ART)在不斷接受著檢驗(yàn)。然而，尚未有人從生殖專家的角度審視過(guò)不孕不育治療領(lǐng)域的重要發(fā)展、那些仍未被滿足的需求以及對(duì)于未來(lái)發(fā)展的預(yù)測(cè)。在本研究中，我們進(jìn)行了一個(gè)涵蓋8國(guó)生殖專家的調(diào)查，以便對(duì)全球不同地區(qū)的不孕不育治療提供一個(gè)全數(shù)的概述。

　　方法：來(lái) 自法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)和日本的生殖專家被邀請(qǐng)參加我們的在線調(diào)查。為獲得參與者資格，每個(gè)生殖專家每月必須親自面診至少25名 有生殖障礙的患者，而且必須在參加調(diào)查的前一個(gè)月對(duì)至少一名患者采用了ART療法。調(diào)查包括定量及定性問(wèn)題。定量問(wèn)題包括患者數(shù)量、主要不孕因素、實(shí)施的 周期次數(shù)、ART療法類型及相應(yīng)結(jié)果。定性問(wèn)題包括診斷趨勢(shì)、未滿足的需求、該領(lǐng)域重要進(jìn)展及未來(lái)預(yù)期的發(fā)展。

　　結(jié)果：完 成調(diào)查的生殖專家人數(shù)為：法國(guó)29人，德國(guó)33人，意大利23人，西班牙38人，英國(guó)34人，美國(guó)91人，中國(guó)50人，日本65人。有67%(363 / 242)的生殖專家認(rèn)為過(guò)去兩年內(nèi)病人數(shù)量有所增加。正如預(yù)期的那樣，在所有國(guó)家ART的療效都隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。不同國(guó)家ART的妊娠率有所不同， 較高的植入率、懷孕率和活胎出生率來(lái)自中國(guó)和美國(guó)，而法國(guó)和意大利的相應(yīng)數(shù)據(jù)則較低。在生殖治療中更主要的未滿足需求包括財(cái)務(wù)(保險(xiǎn)-譯者注)覆蓋率、更 高的植入率、以及供卵。較值得期待的并有助于改變整個(gè)生殖治療領(lǐng)域的進(jìn)步包括通過(guò)成像及代謝組學(xué)來(lái)優(yōu)化胚胎選擇、提高胚胎植入率以及胚胎植入前遺傳學(xué) 診斷的應(yīng)用。

　　結(jié)論：通過(guò)遵循嚴(yán)格的調(diào)查方法，本研究中闡明了生殖專家當(dāng)前的執(zhí)業(yè)狀態(tài)，并且展望了全球生殖治療領(lǐng)域的未來(lái)。本研究著重闡述了不同國(guó)家間的差異性和相似性。這項(xiàng)調(diào)查可以引導(dǎo)相關(guān)領(lǐng)域更深入的研究，并且會(huì)對(duì)ART療法的改進(jìn)和標(biāo)準(zhǔn)化提供有價(jià)值的信息。

　　關(guān)鍵詞：輔助生殖(ART)，體外受精(IVF)，不孕不育，活胎出生率，妊娠率

　 　自從第一個(gè)“試管嬰兒”LouiseBrown于1978年在英國(guó)出生，以及其它“試管嬰兒”在澳大利亞(1980)、美國(guó)(1981)、瑞典和法國(guó) (1982)[1，2]先后出生以來(lái)，輔助生殖(ART)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。然而，生殖治療仍然是一個(gè)復(fù)雜的領(lǐng)域，在患者治療過(guò)程中涉及到許多不同 的，如激素促排卵治療、卵子和精子的提取、不同的受精包括體外受精(IVF)、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(ICSI)、胞漿內(nèi)選擇性單精子注射 (IMSI)、使用自身卵子或他人供卵、新鮮與冷凍胚胎移植、胚胎移植數(shù)量及胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)[2]。此外，不同國(guó)家的生殖治療流程也有所 區(qū)別，例如在德國(guó)供體IVF是違法行為，而在法國(guó)采用PGD和胚胎植入前遺傳篩查(PGS)則屬于違法行為。在意大利，直到2009年以前，胚胎存儲(chǔ)都是 非法的，并強(qiáng)制要求所有配對(duì)成功的胚胎都必須移植入患者體內(nèi)。

　　在生殖治療領(lǐng)域，生殖專家仍在不斷地研究新方法及優(yōu)化現(xiàn)有療法以提高活胎 出生的妊娠率。近期的研究熱點(diǎn)包括比較分析誘導(dǎo)排卵及觸發(fā)最終卵母細(xì)胞成熟的不同方法[3-6]、提高卵巢應(yīng)激反應(yīng)的預(yù)測(cè)靈敏度[7，8]、確定較佳的配 子共孵育時(shí)間[9]、評(píng)估新鮮與冷凍胚胎移植對(duì)于子宮內(nèi)膜容受性的影響[10，11]、對(duì)比不同的胚胎培養(yǎng)[12]、利用新的延時(shí)監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育 [13]、移植時(shí)胚胎選擇的優(yōu)化[14]等。盡管在生殖治療領(lǐng)域取得這些進(jìn)步，影響生殖的眾多因素仍然使生育過(guò)程難以控制，并且對(duì)妊娠過(guò)程最終所期待的胎 兒活產(chǎn)率也無(wú)法確保。生殖專家仍在不斷尋找方法來(lái)改善患者的妊娠率(PR)和活胎出生率(LBR)。

　　目前大型的ART治療相關(guān)登記數(shù)據(jù) 庫(kù)包括代表歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)的歐洲IVF監(jiān)測(cè)協(xié)會(huì)登記數(shù)據(jù)[15]以及美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)的登記數(shù)據(jù)[16]。雖然這 些登記數(shù)據(jù)提供了關(guān)于當(dāng)前歐洲和美國(guó)ART現(xiàn)狀的全數(shù)數(shù)據(jù)，它們有一些重要的不足。首先這些注冊(cè)數(shù)據(jù)的公開(kāi)發(fā)布有一些延遲，目前較新的出版物包括2010 年歐洲的數(shù)據(jù)及2012年美國(guó)的數(shù)據(jù)。此外，這些報(bào)告全部都是基于定量數(shù)據(jù)。目前尚不存在公開(kāi)發(fā)表的、從生殖專家的視角得到的、并且能反映生殖治療領(lǐng)域仍 未滿足的需求及領(lǐng)域內(nèi)主要發(fā)展的定性數(shù)據(jù)。對(duì)于ESHRE報(bào)告而言，由于登記申報(bào)數(shù)據(jù)的方法不夠規(guī)范，因此在報(bào)告中不同國(guó)家的數(shù)據(jù)類型也有所差別。

　 　ART及IVF領(lǐng)域仍在經(jīng)歷著持續(xù)的改變并且涌現(xiàn)出很多新。不過(guò)，許多問(wèn)題仍然存在，比如什么是生殖治療領(lǐng)域真正的創(chuàng)新?這些創(chuàng)新對(duì)病人的治療 有何影響?每個(gè)國(guó)家在生殖治療領(lǐng)域的差異是什么?未來(lái)生殖治療的發(fā)展方向是什么?本研究完成了對(duì)8國(guó)生殖專家的調(diào)查，本調(diào)查的目的是對(duì)全球不同區(qū)域生 殖治療的狀態(tài)提供全數(shù)的描述。通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)化的以問(wèn)卷調(diào)查為基礎(chǔ)的方法，這一研究的目的是從生殖專家的角度對(duì)過(guò)去30年生殖治療領(lǐng)域較重要的發(fā)展、至今為 止仍未被滿足的主要需求以及該領(lǐng)域未來(lái)幾年將會(huì)產(chǎn)生的能改變整個(gè)領(lǐng)域的較重要提供定性的闡述和定量的數(shù)據(jù)。

　　參與該調(diào)查的生殖專家來(lái)自歐盟五國(guó)(EU5，包括法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙和英國(guó))、美國(guó)、中國(guó)和日本。調(diào)查采取在 線問(wèn)卷的方式，旨在了解當(dāng)前對(duì)有生育困難的婦女所采用的療法。之所以選這些國(guó)家，在于它們都有大量的病人接受ART療法、并且這些國(guó)家所采用的治療和 相關(guān)法規(guī)有足夠的廣度、而且每個(gè)國(guó)家都有上網(wǎng)的足夠便利。在EU5和美國(guó)，我們通過(guò)公共資源(比如ESHRE和CDC的數(shù)據(jù)庫(kù)，上面列出了生殖中心和醫(yī)生 的信息)收集了3975名生殖專家作為候選人[17]。而在中國(guó)和日本，由于沒(méi)有類似的公開(kāi)列表，因此我們采用了一個(gè)行業(yè)協(xié)會(huì)(M3)的信息。M3有中國(guó) 39，930名和日本11，366名內(nèi)分泌醫(yī)生、婦產(chǎn)科醫(yī)生、胚胎專家和生殖健康專家的信息。由于中國(guó)和日本候選人的執(zhí)業(yè)專業(yè)是由參與者自己提供的，而且 并不包括生殖專家這一選項(xiàng)，因此中日候選人的數(shù)目要比其它國(guó)家多。對(duì)于中日候選人而言，要使用實(shí)驗(yàn)制訂的篩查方法進(jìn)一步驗(yàn)證哪些候選人符合生殖專家的要 求。候選醫(yī)生的樣本是隨機(jī)的，沒(méi)有其他因素能影響調(diào)查完成的形式。對(duì)EU5和美國(guó)的生殖專家而言，所有3975名專家都收到了傳統(tǒng)郵件或者電子郵件的書(shū)面 邀請(qǐng)參加調(diào)查。而中國(guó)和日本的內(nèi)分泌醫(yī)生、婦產(chǎn)科醫(yī)生、胚胎學(xué)家和生殖健康專家僅收到了電子郵件的邀請(qǐng)。每個(gè)候選人如果滿足了以下條件便有資格參加在線問(wèn) 卷調(diào)查：必須每個(gè)月親自面診至少25名有生殖障礙的患者，而且必須在參加調(diào)查的前一個(gè)月對(duì)至少一名患者采用了ART療法。所有調(diào)查參與者都會(huì)收到符合行業(yè) 標(biāo)準(zhǔn)的酬金作為他們參與調(diào)查所耗費(fèi)時(shí)間的補(bǔ)償。調(diào)查采樣時(shí)間為2015年3月26日至5月26日，并且是在網(wǎng)上進(jìn)行的。調(diào)查參與者同意對(duì)調(diào)查問(wèn)題使用匿名 回答的方式。因?yàn)檫@項(xiàng)研究并沒(méi)有涉及病人或病人的數(shù)據(jù)，所有不需要機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)或者病人的知情同意書(shū)。

　　本調(diào)查是為便于分析當(dāng)前生殖治療領(lǐng)域的執(zhí)業(yè)狀態(tài)而開(kāi)發(fā)的，并且將評(píng)估重點(diǎn)放在ART療法上。調(diào)查問(wèn)卷是通過(guò)預(yù)先與21 個(gè)國(guó)家的33名生殖專家共同探討制訂的。調(diào)查問(wèn)卷采用了定量和定性問(wèn)題。定量問(wèn)題包括：有受孕困難的患者數(shù)、主要的不孕因素、對(duì)于每個(gè)年齡段所采用的 ART周期數(shù)量、ART類型、ART治療效果等。ART的效果評(píng)定采用了4項(xiàng)指標(biāo)：所有治療周期中能獲得可移植胚胎的比例、植入率、能引起成功受孕 (PR)的周期比例、以及成功妊娠并且誕下活胎(LBR)的周期比例。定性問(wèn)題涉及當(dāng)前診斷趨勢(shì)、該領(lǐng)域未滿足的需求、過(guò)去的30年里該領(lǐng)域的較大進(jìn)步， 及有可能影響整個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的預(yù)期進(jìn)步等。因?yàn)槎ㄐ詥?wèn)題是強(qiáng)制性的，所有的受訪者都會(huì)對(duì)這些問(wèn)題提出自己的意見(jiàn)。

　　所有調(diào)查數(shù)據(jù)都進(jìn)行了匯總和分析。在分析時(shí)受訪者的個(gè)人身份會(huì)被隱藏從而不會(huì)被本文作者看到。對(duì)定量數(shù)據(jù)的分析是描述 性的，并且包含均值和百分比。定性數(shù)據(jù)分析則采取主題方式，并且根據(jù)調(diào)查問(wèn)題的主題采用了編碼制。對(duì)同一個(gè)問(wèn)題的回答如果涉及多個(gè)主題，則被統(tǒng)計(jì)為多個(gè)回 復(fù)。　

　　共有1435名候選人接受了調(diào)查邀請(qǐng)，其中363人符合參與調(diào)查的資格標(biāo)準(zhǔn)并完成問(wèn)卷調(diào)查。EU5有157名生殖專家完成調(diào)查(法國(guó)29，德國(guó)33，意大利23，西班牙38，英國(guó)34)，美國(guó)為91人，中國(guó)為50人，日本為65人。

　　每個(gè)受訪專家接待的受孕困難婦女平均數(shù)從意大利的63個(gè)/月到中國(guó)的236個(gè)/月不等(表1)。按年齡分，除了西班牙 以外，大于42歲的患者在所有國(guó)家患者中都占較低比例，從法國(guó)的6%到意大利的15%。在西班牙，年齡<35歲的患者所占比例較低(10%)，其次 為42歲以上組(11%)，而35歲至39歲年齡段的患者比例較高(63%)。

　　所有國(guó)家患者受孕困難的主要原因都十分類似：男性因素、男女共同因素、卵巢儲(chǔ)備功能下降、排卵功能障礙是較常見(jiàn)的不孕癥原因(表2)。獨(dú)有有意義的區(qū)別在于：在中國(guó)36%的女性不孕不育是由于輸卵管因素導(dǎo)致的，而在所有其他國(guó)家該因素為≤16%。

　　表2.不同國(guó)家生殖專家列舉出的不孕不育主要因素

　　在生殖治療類別中，ART在EU5生殖專家中的使用率較高，從法國(guó)的47%到西班牙的75%，與之相比，美國(guó)為37%，中國(guó)為38%，日本為27%(表3)。宮腔內(nèi)人工授精/促排卵(IUI/OI)在美國(guó)(35%)較常見(jiàn)?？肆_米酚藥物在中國(guó)(22%)和日本(23%)使用較頻繁，而在其它國(guó)家中克羅米酚的使用率為2%(西班牙)至14%(美國(guó))。

表3.采用不同生殖治療手段的生殖專家百分比

患者數(shù)量

　　67%(242/363)的生殖專家認(rèn)為現(xiàn)在咨詢有關(guān)懷孕困難問(wèn)題的婦女人數(shù)比2年前有所增加。認(rèn)為病人數(shù)量增加的生 殖專家比例從美國(guó)的49%、德國(guó)的85%至中國(guó)的94%(圖1)。法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙和日本的生殖專家通常認(rèn)為人口老齡化是病人數(shù)量增加的原因。 在英國(guó)和美國(guó)，調(diào)查受訪者認(rèn)為病人數(shù)量增加的原因是由于轉(zhuǎn)診量的增加和改善的IVF中心

　　覆蓋率。中國(guó)的生殖專家則認(rèn)為污染、輻射或生活習(xí)慣導(dǎo)致病人數(shù)量上升。意大利和西班牙的生殖專家認(rèn)為經(jīng)濟(jì)危機(jī)導(dǎo)致患者數(shù)量減少。在美國(guó)和日本，生殖診所的增加及患者保險(xiǎn)覆蓋的減少導(dǎo)致每個(gè)生殖專家所接待的病人數(shù)量下降。

　　圖1.認(rèn)為當(dāng)前不孕患者人數(shù)與兩年前人數(shù)對(duì)比發(fā)生相應(yīng)變化的各國(guó)生殖專家百分比

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當(dāng)前ART的醫(yī)療實(shí)踐

　　不同國(guó)家每一年所施行的ART手術(shù)數(shù)量有顯著不同。日本(170)、意大利(242)和美國(guó)(253)的生殖專家每 人每年施行的ART手術(shù)數(shù)量較低。其次是西班牙(341)，法國(guó)(353)，德國(guó)(462)和英國(guó)(492)。中國(guó)生殖專家則較高(894)。圖2列出了 根據(jù)不同年齡組劃分的ART比例。在中國(guó)較高比例(53%)ART手術(shù)的對(duì)象為35歲以下婦女。而在西班牙只有16%的35歲以下女性進(jìn)行了ART手術(shù)。 在所有國(guó)家，大多數(shù)患者采用了1-3個(gè)周期的ART療程，不過(guò)隨著患者年齡增高，她們所采用的周期數(shù)也輕微上升(表4)。

圖2.各國(guó)生殖專家所報(bào)告的不同年齡組患者比例

表4.各國(guó)患者接受不同ART周期數(shù)的比例(按年齡組劃分)

　 　調(diào)查受訪者報(bào)告了在他們患者中接受ICSI，新鮮胚胎移植及供體胚胎ART的百分比(表5)。ICSI在西班牙、意大利、德國(guó)、法國(guó)和美國(guó)較常見(jiàn)，在這 些國(guó)家55-89%的周期中都使用ICSI。在英國(guó)、中國(guó)和日本ICSI的使用率稍低(35-56%ART周期)。除了意大利，所有其它國(guó)家都顯示隨著患 者年齡增加其使用ICSI的頻率也有所增加。新鮮胚胎移植方式主要被法國(guó)、德國(guó)和意大利的生殖專家所使用(65到94%的ART周期)。在這些國(guó)家，隨著 患者年齡的增加，使用新鮮胚胎的機(jī)率也在上升。對(duì)于西班牙、英國(guó)和美國(guó)的生殖專家而言，不同年齡組之間使用新鮮胚胎移植的比例沒(méi)有明顯差別。在西班牙新鮮 胚胎的使用率在68-75%之間波動(dòng)，在英國(guó)此值為72-83%，在美國(guó)各年齡組該值介于67-73%。在中國(guó)則呈相反趨勢(shì)：隨著患者年齡增加，使用新鮮 胚胎移植的比例在下降。在中國(guó)，35歲以下年齡組有58%患者使用新鮮胚胎移植，而42歲以上者使用新鮮胚胎的比例下降為38%。日本的生殖專家較少使用 新鮮胚胎，只有36- 46%的患者采用新鮮胚胎，而且此值在不同患者年齡組間變化不大。在法國(guó)、意大利和日本使用供卵的ART周期非常少，僅有≤18%。而德國(guó)根本沒(méi)有供卵 ART，因?yàn)樵诘聡?guó)這樣的行為是非法的。在中國(guó)的調(diào)查參與者在10-20%的ART周期中使用了供卵。美國(guó)和英國(guó)的生殖專家也報(bào)告了類似的供卵使用 率：35歲以下者為7-9%，42歲以上者在美國(guó)和英國(guó)使用供卵的比例分別為45%和46%。西班牙的生殖專家使用供卵的比例較高：35歲以下者為11%，42歲以上者為58%。

　　

表5.不同年齡組的患者所采用不同ART療法的百分比

　　患者每個(gè)ART周期移植的胚胎數(shù)被歸類為單胚胎移植(SET)、雙胚胎移植(DET)和2個(gè)以上胚胎移植(>DET)。隨著患者年齡的增加，移植的胚胎數(shù)量也會(huì)增加(表6)。在所有國(guó)家，大多數(shù)35歲以下患者采用SET或者DET移植。在42歲以上患者中，41%的美國(guó)患者采用>DET，30%的意大利患者采用>DET，17-18%的法國(guó)、德國(guó)和英國(guó)患者采用>DET。在中國(guó)、西班牙和日本，只有9%以下的42歲以上患者采用> DET。

表6.采用單胚胎(SET)、雙胚胎(DET)和多胚胎(>DET)移植的患者百分比(按年齡組劃分)

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ART療程結(jié)果

　　在所有國(guó)家，4個(gè)用于分析ART周期結(jié)果的指標(biāo)(包括有可 移植胚胎的百分比、移植率、PR和LBR)都隨著年齡的增加而下降(圖3、4、5和6)。在所有國(guó)家，擁有可移植胚胎的患者百分比都是類似的：35歲以下 者的平均值為85%，42歲以上者為51%(圖3)。對(duì)于35歲以下患者而言，中國(guó)的生殖專家報(bào)告了較高的移植率(54%)，而意大利和法國(guó)的生殖專家則 報(bào)告了較低的移植率(分別為33%和35%，圖4)。對(duì)于42歲以上患者而言，移植率從意大利的9%、西班牙的25%增加到中國(guó)的27%。在35歲以下患 者中，PR率從法國(guó)的33%增加到中國(guó)的53%和美國(guó)的54%(圖5)。在大于42歲的患者中，PR率從法國(guó)和日本的9%增加到西班牙的26%。法國(guó)的生 殖專家報(bào)告了35歲以下年齡組中較低的LBR率(27%，圖6)。中國(guó)和美國(guó)的生殖專家報(bào)告的該年齡組的LBR率分別為地方47%和48%。對(duì)于42歲以 上年齡組，LBR率從日本、法國(guó)和德國(guó)的4-6%，增加到西班牙患者的19%及中國(guó)的21%。

　　圖3.各國(guó)患者接受ART治療后產(chǎn)生可移植胚胎的百分比(按年齡分組)。結(jié)果以柱狀簇圖形式展現(xiàn)。從左至右分別為法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)和日本。每個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)包括4個(gè)年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

　　圖4.各國(guó)患者在接受ART治療后的胚胎植入率(按年齡分組)。結(jié)果以柱狀簇圖形式展現(xiàn)。從左至右分別為法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)和日本。每個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)包括4個(gè)年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

　　圖5.各國(guó)患者在接受ART治療后的懷孕率(按年齡分組)。結(jié)果以柱狀簇圖形式展現(xiàn)。從左至右分別為法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)和日本。每個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)包括4個(gè)年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

　　圖6.各國(guó)患者接受ART治療后的活胎出生率(按年齡分組)。結(jié)果以柱狀簇圖形式展現(xiàn)。從左至右分別為法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)和日本。每個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)包括4個(gè)年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

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生殖療法的重要改進(jìn)

　　調(diào)查參與者列舉了他們認(rèn)為在過(guò)去30年里生殖治療領(lǐng)域的較大進(jìn)步。在不同國(guó)家，不同的相對(duì)排名有所區(qū)別。然而，在 所有國(guó)家中較經(jīng)常被引用的改進(jìn)包括ICSI(14%的日本受訪者至83%的法國(guó)受訪者)，可以冷凍配子和胚胎的玻璃化冷凍(16%的中國(guó)受訪者至 66%的西班牙受訪者)，激素類藥物和療法的改善(18%的中國(guó)受訪者至39%的德國(guó)受訪者)、培養(yǎng)胚胎至囊胚期的能力(15%的日本受訪者至41%的英 國(guó)受訪者)(圖7)。只有三個(gè)國(guó)家的生殖專家提出PGD是一項(xiàng)主要改進(jìn)：美國(guó)(43%)，西班牙(26%)，和中國(guó)(34%)。而在所有國(guó)家的生殖專家 中，ART發(fā)展本身(22%的日本受訪者至40%的中國(guó)受訪者)和SET(14%的日本受訪者)則較少被提到。

　　圖7.各國(guó)生殖專家認(rèn)為在生殖治療領(lǐng)域過(guò)去30年所取得的較大突破。每個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)表示該國(guó)生殖專家選擇某項(xiàng)進(jìn)展的百分比。由于每個(gè)生殖專家都可以選擇多于一個(gè)重大進(jìn)展，因此每個(gè)國(guó)家的百分比總和有可能大于100%。從上至下分別為日本、中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、西班牙、意大利、德國(guó)和法國(guó)。淺藍(lán)色表示ICSI，橙色表示玻璃化冷凍，深灰色表示囊胚培養(yǎng)，黃色表示荷爾蒙療法，深藍(lán)色表示PGD，綠色表示ART，淺灰色表示單胚胎移植(SET)。

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未滿足的需求和預(yù)期的生殖治療進(jìn)展

　　生殖專家列舉了那些有生育困難而采用生殖治療的患者目前仍 未被滿足的需求。在更主要的未滿足需求中，更好的保險(xiǎn)覆蓋率是除了法國(guó)以外所有其它國(guó)家的生殖專家普遍反映的一個(gè)問(wèn)題：從17%的意大利受訪者至67%的 美國(guó)受訪者(圖8)。此外，除中國(guó)外所有其它國(guó)家都認(rèn)為有待改善的移植率無(wú)法滿足患者的需求(8%的日本受訪者至39%的意大利和西班牙受訪者)。供卵在 4個(gè)國(guó)家被認(rèn)為是主要的未滿足需求：中國(guó)(26%)，法國(guó)(48%)，德國(guó)(18%)和意大利(17%)。通過(guò)冷凍提高保存卵子、胚胎和精子的能力在中國(guó) (12%)和法國(guó)(21%)的生殖專家中被列為主要的未滿足需求。而改進(jìn)對(duì)胚胎質(zhì)量和存活率的評(píng)估能力也被德國(guó)(12%)，西班牙(18%)和美國(guó) (20%)的生殖專家列為主要的未滿足需求。其它未滿足需求包括中國(guó)專家提出的生殖診所覆蓋率(14%)和代孕(12%)、日本專家提出的對(duì)生育問(wèn)題的認(rèn) 識(shí)和相關(guān)資訊(8%)及基因檢測(cè)(6%)。

　　圖8. ART領(lǐng)域當(dāng)前較重要的未滿足需求。圖中列出了5個(gè)較常被生殖專家表述的未滿足需求。每個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)表示該國(guó)生殖專家選擇某項(xiàng)未滿足需求的百分比。由于每個(gè)生殖專家都可以選擇多于一個(gè)未滿足需求，因此每個(gè)國(guó)家的百分比總和有可能大于100%。從上至下分別為日本、中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、西班牙、意大利、德國(guó)和法國(guó)。淺藍(lán)色表示財(cái)務(wù)(保險(xiǎn))覆蓋率，橙色表示提高移植率，灰色表示供卵，黃色表示胚胎質(zhì)量監(jiān)測(cè)，深藍(lán)色表示改善的冷凍。

　　對(duì)于該領(lǐng)域未來(lái)將出現(xiàn)的能改變整個(gè)行業(yè)的重大進(jìn)步，生殖專家較頻繁列舉了以下幾點(diǎn)：通過(guò)成像及代謝組學(xué)改善胚胎選擇過(guò)程、更多使用PGD和PGS、及提高移植率的相關(guān)治療方法的發(fā)展(圖9)。此外，來(lái)自5個(gè)國(guó)家的生殖專家：中國(guó)(16%)，法國(guó)(45%)，日本(12%)，英國(guó)(21%)，以及美國(guó)(16%)提到了通過(guò)配子冷凍的改善進(jìn)一步保存生殖能力。其他被較少量受訪者提到的預(yù)期進(jìn)步包括更好的激素治療(10%的中國(guó)受訪者)，更好地了解子宮作用(24%的法國(guó)和西班牙受訪者)，高齡患者生育率的提高(23%的日本受訪者)，通過(guò)基因修飾改進(jìn)胚胎質(zhì)量(10%的中國(guó)受訪者)，以及利用干細(xì)胞或體細(xì)胞來(lái)生成配子(11%的日本受訪者)。

　　　　圖9. 未來(lái)ART領(lǐng)域較有希望改變整個(gè)行業(yè)的重大進(jìn)展。每個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)表示該國(guó)生殖專家選擇某項(xiàng)重大進(jìn)展的百分比。由于每個(gè)生殖專家都可以選擇多于一個(gè)重大進(jìn) 展，因此每個(gè)國(guó)家的百分比總和有可能大于100%。從上至下分別為日本、中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、西班牙、意大利、德國(guó)和法國(guó)。淺藍(lán)色表示通過(guò)成像及代謝組學(xué)改 善胚胎選擇過(guò)程，橙色表示PGD/PGS，灰色表示提高移植率，黃色表示改進(jìn)的冷凍。

　　

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討論

　　這份涉及8國(guó)生殖專家的調(diào)查有幾個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。在這份調(diào)查報(bào)告、年度CDC ART登記報(bào)告及ESHRE ART報(bào)告中都有以下共識(shí)：希望接受生殖治療的不孕不育癥患者數(shù)量正在增加，而且隨著老齡化的加重，患者數(shù)量預(yù)期仍會(huì)增加[ 15，16 ]。除中國(guó)的生殖專家認(rèn)為導(dǎo)致不孕的主要原因是輸卵管因素外，其它國(guó)家導(dǎo)致不孕的原因似乎是普遍的(輸卵管因素在其它國(guó)家只排在第五位)。正如預(yù)期的那 樣，ART效果隨著患者年齡的增加而下降。對(duì)于高齡患者而言，發(fā)展有助于保護(hù)或恢復(fù)她們生殖能力的是一個(gè)強(qiáng)烈的未滿足需求。高昂的費(fèi)用以及沒(méi)有對(duì)于 IVF治療的保險(xiǎn)補(bǔ)償變成了限制患者接受生殖治療的重要障礙。

　　在西班牙、美國(guó)和中國(guó)ART的妊娠率較高。這些國(guó)家也認(rèn)為PGD/PGS 是過(guò)去一年較重要的生殖改進(jìn)，這也可以解釋為何這些國(guó)家有更好的治療結(jié)果。然而，還有許多在其他維度上對(duì)生殖治療的結(jié)果有影響的因素也值得考慮。因 此，在西班牙、美國(guó)和中國(guó)所取得的較高妊娠率不能僅通過(guò)PGD / PGS的使用來(lái)解釋。移植胚胎數(shù)、使用新鮮或冷凍胚胎、以及在當(dāng)前調(diào)查中不涉及的環(huán)境和心理因素也有可能對(duì)治療的結(jié)果產(chǎn)生影響。生殖專家列出的更主要未滿 足需求為對(duì)IVF治療費(fèi)用的(保險(xiǎn))覆蓋。生殖治療是一個(gè)非常專業(yè)的領(lǐng)域，因此費(fèi)用高昂，也說(shuō)明這一未滿足需求很難被滿足。因?yàn)槌朔▏?guó)以外，在參與調(diào)查 的其它國(guó)家ART療程都不能被(保險(xiǎn))全額覆蓋，這也決定了只有那些診所的管理層才可以將治療費(fèi)用降低。

　　對(duì)于未來(lái)的發(fā)展，生殖專家認(rèn)為改良的胚胎選擇和植入率有望改變生殖治療領(lǐng)域。目前看用以產(chǎn)生卵子的激素治療已經(jīng)沒(méi)有多少改善的余地，而目前有幾個(gè)可產(chǎn)生胚胎，包括IVF、ICSI，IMSI及供卵。隨著胚胎發(fā)育的延時(shí)監(jiān)測(cè)與PGD / PGS程序的發(fā)展，胚胎選擇成為生殖治療領(lǐng)域較新的發(fā)展之一。然而，這些程序目前只在少數(shù)幾個(gè)國(guó)家使用，而且在大多數(shù)國(guó)家引起了一些道德討論。影響胚胎植 入率的因素還未被很好地理解，特別是目前仍未弄清楚為何好的胚胎也會(huì)移植不成功。最終，該調(diào)查并沒(méi)有嘗試尋找導(dǎo)致不孕的原因，以便從減輕不孕導(dǎo)致的后果轉(zhuǎn) 向預(yù)防和治療不孕癥。

　　本調(diào)查結(jié)果與較近發(fā)布的CDC ART國(guó)家總結(jié)報(bào)告的結(jié)果一致，并且擴(kuò)大了CDC結(jié)果的適用范圍[ 16 ]。CDC的報(bào)告是基于456個(gè)美國(guó)國(guó)內(nèi)生育診所的，而本調(diào)查報(bào)告僅包括91個(gè)美國(guó)診所[ 16